Prostatakrebs

Prostatakrebs: Lebensverlängerung im Vierer-Pack



Bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom konnten Ärzte bislang kaum etwas tun. Gleich vier neue Medikamente sorgen für erweiterte Therapieoptionen. Noch fehlen aber spezifische Biomarker, die voraussagen, welcher Patient von welchem Medikament profitiert.

Bei Tumoren, die schon Metastasen gebildet haben, ist eine Heilung seltener möglich. Das gilt auch für das Prostatakarzinom, dem mit 67.600 Neuerkrankungen im Jahr 2013 häufigsten Tumor bei Männern in Deutschland. Rund fünf Prozent der Patienten haben bei der Erstdiagnose ein metastasiertes Prostatakarzinom. Dessen Wachstum ist meist stark abhängig vom männlichen Sexualhormon Testosteron.



Üblicherweise erhalten diese Patienten eine chemische Kastration mittels GnRH-Analoga, die die Bildung von Testosteron in den Hoden verhindern, und im Anschluss daran das Chemotherapeutikum Docetaxel. Mit diesem Behandlungsschema lässt sich das Fortschreiten des Tumors und seiner Ableger eine Zeit lang aufhalten. Wenn die Krebszellen dann aber nach durchschnittlich drei bis vier Jahren erneut anfangen zu wachsen, konnten Ärzte bis vor kurzem nur noch die Schmerzen lindern.

Medikamente bewirken Verlängerung der Überlebenszeit

Nun gibt es neue Hoffnung für die Betroffenen: In den vergangenen vier Jahren kamen gleich vier Medikamente auf den Markt, die die Aussichten der Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom deutlich verbessern. „Nach langer Zeit haben wir wieder einen richtigen Schritt nach vorne getan“, sagt Kurt Miller, Direktor der Klinik für Urologie der Charité. „Klinische Studien zeigen, dass wir mithilfe der neuen Wirkstoffe die Überlebenszeit der Betroffenen weiter erhöhen können.“

Den Anfang machte das Chemotherapeutikum Cabazitaxel (Handelsname: Jevtana®), das im Frühjahr 2011 seine Zulassung erhielt. Die Substanz zählt ebenso wie Docetaxel zu den Taxanen und wird halbsynthetisch aus Blättern der pazifischen Eibe gewonnen. Cabazitaxel hemmt ebenfalls die Zellteilung, wird aber aus Tumorzellen nicht so rasch wieder herausgeschleust. Es kommt zum Einsatz, wenn Docetaxel nicht mehr wirkt oder von den Patienten nicht vertragen wird.

Chemotherapeutika mit starken Nebenwirkungen

Beide Chemotherapeutika haben ähnliche Nebenwirkungen: Sie hindern nicht nur die Krebszellen daran, sich weiter zu teilen, sondern auch alle schnell wachsenden gesunden Zellen, wie zum Beispiel die weißen Blutkörperchen, die Krankheitserreger abwehren. Wenn die Zahl dieser Immunzellen im Blut der Patienten abfällt, nimmt die Anfälligkeit für Infektionen zu. Bei einigen Patienten verursacht Cabazitaxel so starke Nebenwirkungen, dass sie die Chemotherapie abbrechen müssen.

Deswegen tun sich viele Onkologen schwer, Chemotherapeutika zu verschreiben, auch wenn diese die Überlebenszeit der Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom verlängern: „Ich mache unter Umständen aus einem Patienten ohne Symptome einen Patienten mit Symptomen“, so Miller. Denn wenn die Krebszellen nicht mehr auf die GnRH-Analoga ansprechen, macht sich das zuerst fast immer durch einen Anstieg des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Blut bemerkbar. Schmerzen, die durch die wachsenden Metastasen verursacht werden, spürt der Patient erst später.

Testosteron-Produktion wird vollständig unterdrückt

Seit September 2011 gibt es mit Abirateron (Handelsname: Zytiga®) eine Alternative zur Chemotherapie. Dieses Medikament unterbricht die Testosteron-Synthese nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und der Prostata. Es schaltet dadurch jegliche Produktion von Testosteron im Körper aus. Starke Nebenwirkungen treten laut Miller relativ wenig auf. Konkurrenz hat Abirateron im Sommer 2013 bekommen, als Enzalutamid (Handelsname: Xtandi®) zugelassen wurde. Diese Substanz blockiert den Androgenrezeptor, der auf der Oberfläche der Krebszellen sitzt und normalerweise die Andockstelle für das männliche Sexualhormon bindet ist.

Alle drei neuen Medikamente, Enzalutamid, Abirateron und Cabazitaxel verlängerten in den jeweiligen Zulassungsstudien das Überleben von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen die Therapie mit Docetaxel nicht mehr anschlug, um mehrere Monate im Vergleich zu Patienten aus den Kontrollgruppen. Da alle drei Medikamente noch unter Patentschutz stehen, sind bei ihnen die monatlichen Therapiekosten in Höhe von mehreren tausend Euro deutlich höher als bei Docetaxel.

Mit Radioaktivität gegen Knochenmetastasen

Bei rund zwei Dritteln aller Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom sind nur die Knochen und keine weiteren Organe von Metastasen befallen. Für sie gibt es seit 2013 mit Radium-223-dichlorid (Handelsname: Xofigo®) eine weitere Behandlungsoption: Die radioaktive Substanz wird nach intravenöser Injektion hauptsächlich in neu gebildeter Knochensubstanz in der Umgebung von Knochenmetastasen eingebaut. Dort zerfällt sie und gibt energiereiche Alphateilchen ab.

Die Strahlung zerstört die DNA der Krebszellen irreparabel. Aufgrund ihrer geringen Reichweite von maximal 100 Mikrometern verschont sie weiter entferntes Gewebe. Radium-223-dichlorid verlängert nicht nur das Überleben der Patienten, sondern reduziert auch deutlich die starken Knochenschmerzen, unter denen die Patienten leiden. „Auch wenn wir das Wachstum der Knochenmetastasen nicht dauerhaft aufhalten können, erhöhen wir die Lebensqualität der Patienten“, sagt Miller.

Vergleichsstudien fehlen

Die Möglichkeit, zwischen verschiedenen Medikamenten zu wählen, stellt die Ärzte jedoch vor ein Dilemma: „Es gibt keine Studien, die die neuen Medikamente miteinander verglichen hätten“, sagt Miller. „Wir wissen deshalb nicht, welches Medikament wir als erstes anwenden sollen, wenn der PSA-Wert wieder ansteigt.“ Auch, so der Mediziner, sei zudem nicht klar, ob man mit der Behandlung sofort beginne, oder ob man besser warte, bis die Metastasen eine bestimmte Größe erreicht hätten.

Momentan bleibt so den Ärzten nur übrig, bei jedem einzelnen Patienten individuell abzuwägen, welches Medikament am ehesten in Frage kommt: „Wir besprechen die Krankheitsfälle in fachübergreifenden Tumorkonferenzen und schauen dabei unter anderem auf das Allgemeinbefinden, die Nierenfunktion und die genaue Metastasenlast des Patienten, bevor wir eine Entscheidung für ein bestimmtes Medikament treffen“, sagt Peter Albers, Direktor der Urologischen Klinik am Universitätsklinikum Düsseldorf.

Mit jedem weiteren Medikament sinkt die Wirkung

Interessanterweise hat sich in der kurzen Zeit, seitdem die neuen Medikamente zur Verfügung stehen, bei vielen von Miller oder Albers betreuten Patienten gezeigt, dass das erste Medikament, gleich welches ausgewählt wurde, besser wirkt als das zweite und dieses wiederum besser als das dritte. Der Grund dafür könnten Kreuzresistenzen sein, die offenbar zwischen den einzelnen Medikamenten existieren.

Wie Miller berichtet, fanden Wissenschaftler in einer Studie heraus, dass Taxane wie Docetaxel und Cabazitaxel nicht nur Zellen daran hindern, sich zu teilen, sondern auch die Regulation des Androgenrezeptors – des Angriffsziels von Enzalutamid – beeinflussen. Auch wenn die gewonnene Überlebenszeit mit jedem weiteren Medikament weniger wird, können laut Albers Patienten mit einem kastrationsresistenten Prostatakarzinom dank der Sequenztherapie rund zwei bis drei Jahre länger leben.

Bestimmte Varianten des Androgenrezeptors vermitteln Resistenzen

Um zukünftig die bestmögliche Auswahl für jeden Patienten treffen zu können, wäre es für Ärzte wichtig, wenn sie mithilfe von Biomarkern voraussagen könnten, welcher Patient von einem bestimmten Medikament profitiert und welcher nicht. Es gibt erste Hinweise darauf, dass in Tumorzellen mancher Patienten spezielle Varianten des Androgenrezeptors vorkommen, die eine Resistenz gegen Abirateron oder den Taxanen vermitteln. Diese Veränderungen lassen sich relativ einfach in Tumorzellen nachweisen, die im Blut zirkulieren.

Doch so schnell werden solche Tests wohl keinen Eingang im klinischen Alltag finden: „Man müsste viel mehr Energie in die systematische Suche nach geeigneten Biomarkern stecken, doch daran ist die Pharmaindustrie nicht sonderlich interessiert“, klagt Albers. Aus verständlichen Gründen, so der Mediziner, denn kein Unternehmen wolle die Zahl der Patienten einschränken, die das firmeneigene Medikament einnähmen.

Unternehmen bauen Biomarker-Programme auf

Bei den Unternehmen sieht man das anders. Wie die Janssen-Cilag GmbH auf Nachfrage von DocCheck mitteilte, hat das Unternehmen begonnen, für Abirateron ein umfassendes Biomarker-Programm aufzubauen. So konnte unter anderem in einer kürzlich veröffentlichten Studie [Paywall]  gezeigt werden, dass zirkulierende Tumorzellen und der LDH-Spiegel im Blut als Biomarker geeignet sein könnten, Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom zu identifizieren, die von einer Behandlung mit Abirateron deutlich profitieren.

Auch Bayer HealthCare und Sanofi-Aventis überprüfen für ihre jeweiligen Produkte Radium-223-dichlorid und Cabazitaxel verschiedene Forschungsansätze, die zur Entwicklung von geeigneten Biomarker führen könnten. Nach Einschätzung von Sanofi-Aventis scheint besonders die Charakterisierung des Androgenrezeptors bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom vielversprechend zu sein. Je nachdem welche Variante des Rezeptors vorliegt, reagieren die Tumorzellen auf Docetaxel und Cabazitaxel oder nicht.

Thorsten Braun

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